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干扰素治疗乙型肝炎存在的问题与处理对策

2018年06月04日来源:本站原创

  与拉米夫定仅能抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA复制过程的药理特点相比,干扰素α不仅能在HBV基因的复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用,而且能够调动宿主的免疫功能,形成双重机制的抗病毒活性,故干扰素α抗病毒的效果较强,乙型肝炎e抗原(HBeAg)/抗-HBe血清学转换率较高,复发率较低,尤其是不易产生耐药性病毒变异,从而使干扰素α成为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物之一。但是,普通短效干扰素α易产生干扰素抗体,且因半衰期过短导致血药浓度水平反复波动,这些缺点影响了疗效。

  长效干扰素即聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)α-2a通过聚乙二醇化作用,显著延长了半衰期,每周仅须注射1次,就可在肝内稳定地维持药物浓度的有效水平,且减少了干扰素抗体的发生,从而更有利于干扰素抗病毒疗效的发挥。2005年PEG-IFNα-2a获批准用于治疗乙型肝炎。但是,由于干扰素固有的不良反应等问题,导致其在抗病毒机制上的优势尚未能在临床上获得充分发挥。为了让慢性乙型肝炎患者最大程度地从干扰素治疗中获益,必须掌握如下原则。

  1. 正确处理或规避不良反应

  (1)选择正确的患者。有关抗HBV治疗的适应证,已见于其它相应文章。除此之外,鉴于PEG-IFN的“长效”特点,应当谨慎地规避其对不良反应处理的可能影响。所以,“正确的患者”是指其目前不存在使用干扰素的禁忌证(尤其是在血液系统、甲状腺、精神神经系统方面),也较少存在有出现这些禁忌证的潜在可能;以提高患者完成预期疗程的成功率,规避发生严重不良反应的风险。

  (2)不良反应须冷静处理,区别对待。
   
    流感样反应虽然最为常见,但其发热、头痛、肌肉痛、关节痛等问题对症处理即可,且患者随干扰素的继续使用逐渐耐受。然而,对甲状腺功能、性格精神改变等方面则应重点观察。对促甲状腺素升高疑有桥本甲状腺炎可能,或精神严重抑郁的患者,均应立即停药。此外,干扰素可能抑制骨髓,外周血白细胞及血小板数减少是常见的不良反应,应当积极对待;由于一般是可逆性的,故处理亦须冷静。白细胞、血小板减少往往见于用药2周~2个月内,3个月后则趋于稳定;故在使用干扰素的初期,应当每2~4周检测血象。若预防性地同时加用一两种升白细胞药物,有利于延缓白细胞数严重降低的发生。当治疗期间白细胞数下降时,只要中性粒细胞计数>1.0×10(9)/L,血小板计数>75×10(9)/L,可加强升白细胞、或升血小板药物的使用,同时严密监测血象。若能顺利度过用药的前3个月,则多能平稳度过整个疗程。但若白细胞计数<2.0×10(9)/L,或中性粒细胞计数<0.5×10(9)/L,或血小板计数<50×10(9)/L,则应果断停用干扰素。造血细胞刺激因子可以作用于造血干细胞,促进分化、增殖和成熟。其中,重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF),主要刺激骨髓中性粒细胞分化、增殖及释放;重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)则主要作用于骨髓造血干细胞分化的较早阶段;而白细胞介素3 (IL-3)可以促进造血干细胞向血小板分化。因此,可考虑G-CSF、GM-CSF或IL-3用于粒细胞或血小板严重减少的患者。但是,上述药物所激发产生的多属新生细胞,尚不能立即充分具备成熟细胞的全部功能;且此类药物属于基因工程产品,也存在不良反应问题,使治疗进一步复杂化;并因其价格较高,增加治疗总成本。因此,除非确有必要,造血细胞刺激因子不宜轻易应用,更不应反复使用。

  (3)减量或延长用药间隔的方法需要反思。
   当以常规方法未能纠正干扰素的不良反应时,有人主张采用减量或延长干扰素用药间隔的方法,希望“拖捱过去”。目前,采用此种作法的不乏其人,但实际上并不可取。因为干扰素的疗效具有剂量相关性,在减量或延长用药间隔的同时,也削弱了干扰素的抗病毒作用,降低了疗效,延长了病程,而且也增加了治疗风险和费用。

  (4)序贯疗法是干扰素扬长避短的用药策略。
  
  持续有效地抑制HBV复制是学术界共识的慢性乙型肝炎治疗原则。为了充分发挥长效干扰素的药理优势,规避其不良反应,但又不中断有效的抗病毒治疗,因应之道是抗病毒药物的序贯疗法。对于有适应证、无禁忌证的患者,笔者认为应首先使用PEG-IFNα-2a;当其使用一定时间后出现不良反应,且难以用常规方法纠正时,则立即暂时停药,并改用核苷类似物,以保持对HBV的抑制压力;同时,继续对不良反应进行处理。倘若该不良反应并非属于干扰素的绝对禁忌证(例如抑郁症等),待其一旦获得纠正后,可适时恢复PEG-IFNα-2a的用药。此种序贯轮换方式可以反复交替使用,简便而且安全,有利于充分利用现有抗病毒药物资源的各自优势,使干扰素能够扬长避短,让患者充分获益,最终实现对HBV的持续抑制甚至清除的目标。

  2. 足够的疗程:足够的疗程是保障有应答能力患者获益的基本条件,包括如下两个方面:第一,依据病情和患者的依从性,对无禁忌证的患者,选用干扰素治疗,若使用足够的疗程后无应答,则应及时换用适当的核苷类似物;但是,用药观察的时间应足够长才能做出适当的结论。例如,用PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阴性患者,一般观察用药3个月的病情;HBeAg阳性者则应观察用药6个月的病情。第二,对于有应答的患者,应坚持用药1年(有的可能为一年半),以巩固疗效,减少停药后的复发率。对于采用序贯疗法的患者,干扰素的累计用药时间仍以1年为宜。在使用干扰素有应答的患者中,部分病例的HBeAg/抗-HBe血清学转换出现较迟,甚至可能在停药后才陆续出现,故不能在疗程未满时随意终止抗病毒治疗。   

  3. 树立卫生经济学评估的观念:不良反应、注射给药、以及单剂药物的费用,有时是影响患者坚持干扰素用药信心的重要因素。不过,PEG-IFNα-2a具有明确的疗程;对于无效的患者,观察3~6个月,一般也可做出是否继续用药或换药的决策。与此相对照,拉米夫定由于血清学转换率低,复发率较高,疗程往往较长,甚至长达数年;而且存在停药复发后病情更重的可能性等,致使临床上难以确定核苷类似物的停药时机和疗程终点。因此,从投入/产出效益角度进行评估分析,患者使用PEG-IFNα-2a的最终获益可能优于使用核苷类似物。换言之,在卫生经济学的基础上与患者进行沟通并做出医疗决策,有利于提高患者对治疗的依从性。

 

    作者单位:610041 成都,四川大学华西医院感染性疾病中心、人类疾病生物治疗国家重点实验室


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