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中医药在抗肝纤维化、脂肪化中的运用

2018年05月29日来源:本站原创

车念聪:首都医科大学医药学院   

一、肝纤维化的中医药研究与运用   

1.理论研究现状
  肝纤维化(Liver fibrosis)是多种慢性肝病发展至肝硬化(Liyer cirrhosis)的共同病理学基础,其主要表现为肝组织内细胞外基质(ECM)的过度沉积,分布异常。ECM包括胶原、非胶原性糖蛋白及蛋白多糖等,其可由肝脏中多种细胞合成和分泌,不仅具有支架作用,而且可影响细胞的增殖、分化等生物行为,而其合成和降解又受多种细胞因子的调控,近年认为是ECM、特别是胶原合成的增加、降解减少。
  从中医理论的观点看,是阴阳这对矛盾的调适过程失去平衡所致。因而,纤维化这一过程在病毒性乙型肝炎的初始阶段即已伴随而来,即在肝炎之初肝纤维化的因子已被启动。所以,从理论上推断,中医治疗病毒性肝炎的有效方法同样适用于肝纤维化。
  然而,肝纤维化是西医学中病程形态学概念,是所有慢性肝病的共同病理过程,其治疗的意义在于阻止肝纤维化的进程,降解或促使吸收已出现的胶原组织所致纤维化。中医药的治疗虽然应当达到这一最终目的,但是辨证思路与方法却截然不同,所以对这一病理形成的中医病因、病机研究成为理论研究的关键点。
  南京中医药大学认为肝纤维化病因是感受湿热瘀毒和正气不足,病机是热毒瘀结而肝脾损伤,因而提出应以凉血化瘀解毒为基本大法,在此大方基础上分型治疗。
  从病因上看,湿热、疫毒及多种因素造成脏腑功能失调是中医病因学的基本认识;病位的确定同慢乙肝所表现出的以肝、脾、肾三脏功能失调为主,胆、胃、肠三腑功能失常为辅;病机特征乃是气、血、津液运化失于常度而致,湿、毒、痰、瘀的滞留为害;病证表现上应与其主病证相同,即乙肝过程中表现出的基本特征;其治疗则可选用解毒、祛湿、清热、理气、益气、活血、滋肾、疏肝、柔肝、养肝等不同法则。概而言之,应肝脾肾同调,湿痰瘀同祛。

  2.实验研究概况
  中医治疗肝纤维化的实验研究主要是从治疗原则的研究、证型与客观指标的相关性研究、中药单味药及复方的研究等方面开展较多。
  治则的确立是建立在对病因、病机认识的基础上提出的,概而言之,运用较为普遍的是益气养阴、活血化痰、疏肝健脾补肾等治则。
  证型与客观生化指标的相关性研究为中医辨证分型的客观化提供了有益帮助,如有实验表明HA、IV-C、LN升高顺序依次为肝郁脾虚<湿热中阻<肝肾阴虚<脾肾阳虚<瘀血阻络,而hPCⅢ增高程度依次为肝郁脾虚<脾肾阳虚<肝肾阴虚<湿热中阻<瘀血阻络。也有实验表明HA、hPCⅢ、LN升高依次为肝郁脾虚<肝肾阴虚<脾肾阳虚<湿热中阻<瘀血阻络。还有实验表明肝肾阴虚和瘀血阻络以HA、hPCⅢ升高为主,脾肾阳虚则以HA、IV-C升高为主。根据实验与证型间的相关性,提示我们在临床治疗中如何清除湿热疫毒之邪,同时又兼顾全程的活血化瘀治疗可能是治疗肝纤维化中提高疗效的重要环节之一。
  中药单味药研究多集中在活血化瘀类(桃仁、红花、丹参、当归、赤芍、三棱、莪术等)、益气健脾类(黄芪、茯苓、甘草)、补肾助阳类(黄精、冬虫夏草、仙茅、仙灵脾)、疏肝理气类(柴胡、郁金)等,这些药物对形成肝纤维化的不同位点有抑制纤维化发生的作用,甚至可促进胶原降解。
  中药复方研究一是对传统古方进行研究,如大黄蟅虫丸、桃红四物汤、血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤、补中益气汤、四君子汤、四物汤、五苓散等进行动物实验与人体使用观察,显示出不同程度的减轻肝纤维化结缔组织增生、改善蛋白代谢,恢复白球蛋白比例,减少胶原纤维沉积,促进已形成的纤维组织重吸收、促进肝细胞再生等作用。二是对根据中医理论与治法组成的自拟方剂进行实验研究,如山西中医药研究所的强肝软坚汤、上海中医药大学扶正化瘀方(319肝平胶囊)、我院 钱英 教授经验方“软肝煎”、解放军302医院鳖甲软肝片、友谊医院861合剂、北京中医药大学王氏抗纤方、湖南中医药血院附属医院的疏肝理脾片等,证明复方可有效抑制炎性反应,保护肝细胞,抑制肝内胶原合成、促进降解等作用。其中拆方实验研究证明化瘀药对抑制肝星状细胞增殖作用最强,使细胞总体数量减少,抗人体α-平滑肌抗体(α-SMA)表达减少,而扶正药则主要作用于细胞个体的胶原基因表达与蛋白生成功能环节,两组药合用,其减轻胶原生成作用最好。

  3.临床研究简介
  由于肝纤维化是肝硬化的必经过程,所以抗肝纤维化的中药治疗是以往中医治疗“臌胀”(肝硬化)的“关口前移”,大量研究始于90年代初期,临床研究也随着肝纤维化检测手段与指标的建立而大量开展。上述复方实验研究同时均伴随临床研究,在研究中显示出治疗乙肝同时随着对病毒的抑制、肝功能的改善、免疫功能的恢复、患者症状的减轻或消除,肝脏的病理改变也有相应的改善,血清中肝纤维化指标(hPCⅢ、HA、IV-C、LN)均可随之改善。
  我院从1991年起对“软肝煎”(炙鳖甲、女贞子、党参、白术、厚朴、丹参、三七、半边莲、水红花子等)进行了研究,该项目获国家中医药管理局96年科技进步三等奖。该方系我院著名中医肝病专 家钱英 教授根据二十多年临床经验、依据汉代医家张仲景的鳖甲煎丸、清代医家魏玉璜的一贯煎,从肝脾肾入手,补肝体、调肝用;同时也受现代著名医家关幼波、袁述章治疗胁痛的有效经验与方药启发,更以明代李中梓“肝肾同源、乙癸同治”理论及汉张仲景“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”理论为指导,立“滋补肝肾、健脾行气、化瘀软坚”之法而成“软肝煎”。经临床自身前后对照、与虫草菌丝组对照及与养阴活血冲剂双盲对照后显示:该方具有抗乙肝病毒复制、降低病毒对肝细胞损害、改善肝功能、消除症状与体征、改善肝脏病理及抑制胶原合成而抗肝纤维化等作用。

  4.中医药抗肝纤维化治疗的几点思考
  作为一项中医研究的课题,首先应当在理论上有假说的形成、理论的创新和突破,建立起坚实的理论基础,坚持自己的理论根本。在研究中更应有新的思路和方法,跳出“实证科学”观的束缚,还中医研究的本来面目。
  作为一个疾病的某一病理阶段的反应,肝纤维化的阻断以及逆转是研究的新课题,随着研究的开展和不断深入,急切需要探索、制定相应的标准,如肝纤维化的中医诊断标准及疗效标准,诊断中就需要有相关的分型标准,这些标准可通过流行病学调查统计分析而得出结论。
  药物的研究,既要使用现代化的高科技手段,高起点、高标准,但同时要高度警惕“废医存药”,应坚持以中医医疗的思维方式和坚持中药“四气五味、性味归经”原理从事中药的研究。如实验表明活血祛瘀药可抑制贮脂细胞增殖,使细胞外基质(ECM)合成减少而改善肝纤维化程度,但活血祛瘀药药剂偏大又可加剧患者腹胀、纳差等症状,且有加重肝损伤,影响患者血小板聚积率甚至加重肝的出血性病变等毒性反应。
  动物模型的建立与研究仍是现在影响中医实现“实证科学”的瓶颈,尽管至今已建立起肝毒质(CCL4、二乙基亚硝胺DEN)诱导的模型、免疫性肝损伤模型、寄生虫感染模型、乙醇诱导模型、放射性模型、营养性模型、胆汁性模型、鸭乙肝病毒性模型等,但中医药动物实验中如何实现对象化、普遍化、数据化,即所谓“现代化”仍是“任重而道远”。

  近年来的一系列研究表明,肝纤维化的发生与肠源性内毒素血症相关,内毒素激活枯否氏细胞引起大量细胞因子、特别是肿瘤坏死因子 (TNF-α)协同肠源性内毒素血症激发并促进肝纤维化。还有资料表明,肝纤维化在慢性肝炎病人的血小板减少症发病机制中起重要作用。这些均说明肝纤维化的治疗应是多途径、全方位的,绝非某一环节的单一问题,中医药治疗恰有这种调控、恢复人体自稳态、自适应态的优势。


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