慢性感染乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）是人类肝细胞癌（HCC）最重要的致病危险因素。在包括中国及非洲的高危地区HBV是肝细胞癌主要的病因，而在发达国家，如美国，HCV引起的肝细胞癌更多，且HCV在这些国家肝细胞癌发病率的增加中占到了部分的原因。

人类因进食发霉食物而暴露在致肝癌物质黄曲霉毒素的危险因素中，这是对易受潮粮食储存较差的后果。高暴露人群主要分布于非洲撒哈拉地区及亚洲，这里因食入黄曲霉毒素明显增加了肝炎病毒的致癌效应。

大量、长期酒精摄入是肝细胞癌的危险因素之一，而适量摄入（1-3杯/天）则不是。

烟草中的主要成分可致动物肝癌，有证据支持肝脏是易受烟草致癌物影响的器官。

糖尿病是肝癌的危险因素，可能是因脂肪肝致使肝损伤、纤维化最终发展为肝硬化的结果，目前肥胖及糖尿病在美国发病上升，这个危险因素将日趋重要。

美国及欧洲在年轻人非肝硬化而使用口服避孕药者肝细胞癌危险明显增加。

总之，大多数病人肝细胞癌的危险因素是可确定的，且主要与慢性肝损伤有关。