——中华肝脏病杂志2003年2月第11卷第2期

 作者单位：200040上海市静安区中心医院(姚光弼)；北京地坛医院(崔振宇)；

广州中山医科大学附属第三医院(姚集鲁)；重庆医科大学附属第二医院(张定凤)；

[摘要]目的  评价中国生产拉米夫定片剂对慢性乙型肝炎病人的疗效和安全性。方法  随机选择了2200例慢性乙型肝炎病人接受治疗，口服拉米夫定100mg/d，共12月。进行疗效、安全性评估及部分病人生活质量问卷评估和随访治疗前后肝脏组织学改变。结果  经过12个月治疗，在基线评估时HBV DNA阳性的2137例病人中，有80%(1538/1920)的病人发生HBVDNA阴转；基线评估时血清HBVDNA阳性，ALT异常的1744例病人中，有72%(1133/1575)实现了血清ALT的正常化。基线评估时HBVDNA和HBeAg阳性，抗HBe阴性的1843例病人中，有16%(269/1650)实现了HBeAg血清转换，血清转换率与治疗前ALT水平相关。接受生活质量评价的304例病人中，躯体健康和精神健康均得到改善，最明显的是精神测评指标。应用HAI(Knodell)指标对133例(其中115例为基线ALT异常)进行治疗前后肝脏组织学评估，51.9%(69/133)的病人获得了肝脏组织学改善，36%(48/133)病变稳定，12%(16/133)病变进展治疗过程中，9%的病人中途退出研究。不良事件的发生率为17%，大多数为轻度和中度。其种类，频率，程度与此前在中国进行的拉米夫定治疗II期和III期临床试验无明显差别。结论  用中国生产的拉米夫定100mg片剂治疗慢性乙型肝炎病人安全有效，与III期临床试验所用国外生产的拉米夫定100mg片剂相当。

[关键词] 肝炎，乙型，慢性；拉米夫定；疗效；安全性

自1996年起在中国进行为期5年的II期和III期临床试验，确定了进口型拉米夫定对治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的疗效和安全性，2000年国家药品监督管理局(State Drug Administration，SDA)批准拉米夫定在中国大陆生产。并证明国产拉米夫定与进口拉米夫定在健康志愿者中的生物利用度和生物等效性相同。为了进一步观察对慢乙肝病人的疗效安全性，对国产拉米夫定进行IV期临床试验。

资料与方法

研究人群总数为2200名，由45个医院参加，系一项开放性、大样本的多中心临床试验。为了加强质量控制，分成北京、上海、广州和重庆4个地区进行管理，并成立了由9名临床、统计和药理学专家组成的临床研究专家委员会进行指导。

一、治疗对象

入选标准：年龄12-65岁，体重≥33kg，筛选前血清HBsAg和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)DNA阳性＞6个月，筛选时HBsAg和HBV DNA阳性(斑点杂交法)，筛选前3个月内血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)在正常值上限(ULN)10倍以下。

排除标准：抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV阳性；失代偿性慢性肝病；疑有肝细胞肝癌、自身免疫性肝病、遗传性肝病；骨髓抑制(白细胞＜3.5×10⁹/L，血小板＜80×10⁹/L，血红蛋白＜100g/L＝；肾功能异常(血清肌酐大于ULN1.5倍)；有严重器质性疾病、精神病；嗜酒、吸毒；筛选前6个月用过抗病毒药(包括拉米夫定)、免疫调节剂或抑制剂、细胞毒药物或类固醇激素；妊娠哺乳期，有受孕可能而未采取有效避孕措施者，对核苷类药物过敏史者，匀予排除。

中止试验：病人可以因以下原因退出研究或停止治疗，包括：发现严重不良反应和事件，依从性不好，病人因某些个人原因决定中止治疗，病人失访、怀孕等。受试者如中断治疗≤28d，可继续参加治疗试验；如中止治疗＞28d，则需退出试验。

二、治疗方法和药物

入选病人口服拉米夫定，100mg/d，疗程12个月。药品由葛兰素史克苏州制药公司免费提供，批号分别为8001，8002，8003，9002，9003和10001。在治疗过程中不能使用其他抗HBV药、降酶药，“保肝药”、免疫调节剂等。

三、观察项目

筛选及基础值测定：病史询问，体格检查，HBV、HCV、HIV、HDV标志，血清生化肝功能指标，血液学指标，凝血酶原时，甲胎蛋白，血清肌酐，育龄妇女加做尿妊娠试验。治疗期间的测定：在治疗开始后第3，6，9和12个月进行上述检测，以及依从性和不良反应询问。临床生化学和血液学等检查在各医院的医学检查实验进行，HBV标志和HBV DNA检测在4个地区中心实验室进行。此外在自愿的基础上，选择部分病人于治疗前和治疗12个月后进行肝穿刺活检和生活质量问卷(SF-36)评估。

四、疗效评估

1．主要疗效指标：12个月治疗后HBV DNA转阴(≤1.0pg/ml)。

2．次要疗效指标：(1)HBeAg阴转和HBeAg/抗Hbe血清转换；(2)ALT恢复正常；(3)肝组织学检查改变；(4)生活质量的改变。

五、安全性评估

不良事件和严重不良事件的记录和分析；以及病人血液学，生化和肾功能等检查。按WHO毒性分级标准评分为I-IV级。

六、临床研究质量控制

1．加强临床质量的全面监察：成立临床研究专家委员会负责制定方案及实施，定期对研究进程及不良反应了解和指导，以确保按照中国GCP标准实施。对各地区及各医院有关人员培训和监察；由国家SDA对45家医院中的12家医院进行全面核查。

2．中心实验室标本检测的质控：HBV血清标志物用雅培微粒酶免疫分析，HBV DNA用斑点杂交法(复旦大学卫生学院试剂，灵敏度为1.0pg/ml)。在实验开始前对4个地区中心实验室的检验人员统一培训，制订严格的操作规程，由供应厂商对实验室仪器定期校正和维修。HBV标志的测定每天首次必需有阴性、阳性对照，每8h必须加做一次阳性对照。HBV DNA每次检测均有阴性、阳性质控对照和标准膜片(色列为1、10、50、100和500pg)对照。同一批标本在4个中心实验室进行预测和复测，一致性在95%以上。

七、数据处理和统计分析

数据输入和处理在上海的美迪法国际医药研究公司数据中心按标准化操作规范进行，应用SAS统计软件(8.0)进行统计分析。病人疗效和安全性的分析分为三个群体：目标治疗人群(ITT人群)，指符合治疗标准的病人，不论是否完成疗程或中途脱落，主要用于疗效分析。符合方案人群(PP人群)，指无严重违反研究方案的目标治疗人群，用于疗效分析。安全性评估人群(SP人群)，指所有服用至少一片本品的人群，用于安全性分析。

八、法规与伦理事宜

根据SDA批件2000 0054进行试验，由4个地区单位的伦理委员会批准。在治疗前由研究者向每个病人介绍了研究的目的，性质和意义，并在入组前取得病人签署的知情同意书。

结果

一、入选病人

2000年11月至2001年3月共入选病人2200名接受治疗，按治疗前基线ALT水平分成ALT增高组和ALT正常组，基本情况见表1。其中12-16岁的青少年105例，作为一个亚组分析。在2200例中，PP人群数为2001例。

二、疗效分析

1．血清HBV DNA：2200例筛选时HBVDNA均阳性，中心实验室基线复测2137例阳性(97.1%)，ALT异常和正常组分别为1744例和393例。HBVDNA的阴转按复测结果统计。治疗所有病人的HBVDNA阴转率为80%，各亚组病人HBV DNA在1年内的阴转率见图1。101例青少年组接受治疗，其中ALT正常者22例，HBeAg阴性伴ALT增高2例，HBVDNA阴转率89%，与总体比较差异无显著性意义。

2．HBV血清标志：统一检测基线HBeAg和HBVDNA均阳性1928例，这组病人用于  观察HBeAg阴转。3、6、12个月时阴转率分别为13%、16%、18，其中ALT正常组分别为7%、6%、9%。HBeAg和HBVDNA均阳性，同时抗Hbe阴性者1843例，用于观察HBeAg/抗HBe血清转换。3、6、12个月时转换率分别为10%、12%、16%，其中ALT正常组分别为5%、5%、9%，异常组为12%、14%、18%。另有168例HBVDNA、HBsAg阳性，HBeAg阴性且ALT增高，估计为前C区变异，不做HBeAg转阴和血清转换的分析。治疗后HBeAg消失和出现血清转换伴HBVDNA阴性，ALT异常组和正常组分别为16%和8%。在青少年中，HBeAg和HBVDNA阳性，抗HBe阴性为96例，在3、6、12月时HBeAg阴转率分别为10%、20%和24%，血清转换率分别为8%、17%和22%，比总体标本为高，但由于病例较少未作统计学检验。

表1  2200例慢性乙型肝炎病人的基本情况(X±S)

表2 HBeAg阴转和HBeAg血清转换与治疗前ALT水平的关系(%)