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背景
•HBeAg阴性/抗HBe阳性慢性乙肝（CHB）是HBV感染自然病程的晚期阶段
•HBV基因组核心启动子和/或核心前区的变异产生了HBeAg阴性变异体
•许多CHB患者感染了表达少量或不表达HBeAg的HBV变异体
•全世界范围内，HBeAg阴性/抗HBe阳性CHB的发病率逐渐增加1,2
•HBeAg阴性CHB表现为潜在的重度进展性肝病，患者经常发生肝硬化和/或肝癌（HCC）3,4
•其预后不良，对现有治疗的持续应答差
•因此，目前迫切需要更有效的治疗措施5
方法
研究设计
•13个国家依据药品临床操作规范的原则，进行了一项III期随机、部分双盲、多国研究（派罗欣治疗HBe抗原阴性CHB患者的III期研究）（图1）
•本研究旨在比较聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）单一或与拉米夫定联合治疗、拉米夫定单一治疗HBeAg阴性CHB患者的效果和安全性
研究设计与患者人群
•HBeAg阴性CHB患者（537例）按1：1：1的比例随机分组（图1）
图1：研究设计图示
主要入选标准
•HbsAg阳性≥6个月
•HBeAg阴性与抗HBe阳性≥6个月
•HBV DNA>100,000 copies/mL（罗氏COBAS AMPLICOR HBV MONITOR®检测系统，敏感度=200 copies/mL）
•筛选时的血清ALT水平>1 x正常上限（ULN），但≤10 x ULN
•不足20%的患者的ALT水平为1-2 x ULN
•肝脏活检证实CHB与显著的坏死性炎症表现
主要排除标准
•失代偿期肝病
•同时感染HCV、HDV或HIV
•研究开始前6个月曾进行抗乙肝治疗
应答的定义
主要终点
•随访结束（第72周）时的ALT正常（≤1 x ULN）
•随访结束（第72周）时的HBV DNA<20,000 copies/mL（采用罗氏COBAS AMPLICOR HBV MONITOR®检测系统）
次要终点
•配对肝脏活检
•血清ALT和HBV DNA随时间的变化
•随访结束时HBsAg消失/'s'血清转化
•第三终点：随访结束（第72周）时出现HBsAg血清转化、ALT正常、HBV DNA降至<20,000 copies/mL
结果
•三组患者的基础人口统计学特点具有可比性。
表1. 基础人口统计学特点
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PEG IFNα-2a（40KD） 180 μg，qw |
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特点 |
+安慰剂（177例） |
+lam 100mg，qd（179例） |
lam 100mg，qd（181例） |
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男性患者例数（%） |
151（85%） |
147（82%） |
156（86%） |
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白人患者例数（%） |
66（37%） |
65（36%） |
69（38%） |
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亚裔患者例数（%） |
107（60%） |
111（62%） |
111（61%） |
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年龄（岁，平均值±SD） |
40±11.7 |
41±10.8 |
40±11.1 |
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体重（kg，平均值±SD） |
71±12.5 |
70±13.0 |
71±12.1 |
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平均基础ALT（IU/L） |
94.4 |
90.8 |
105.7 |
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平均基础log10HBV DNA |
7.14 |
7.35 |
7.24 |
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桥接纤维化/肝硬化（%） |
31% |
22% |
29% |
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曾用拉米夫定*患者例数（%） |
7（4%） |
15（8%） |
9（5%） |
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曾用干扰素*患者例数（%） |
11（6%） |
18（10%） |
14（8%） |
*报告曾用药者
PEG IFNα-2a（40KD）=聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）（派罗欣）；lam=拉米夫定
SD = 标准差
主要疗效终点
ALT应答
•随访结束（第72周）时，接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合安慰剂、聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合拉米夫定治疗的患者产生ALT应答（血清ALT≤1 x ULN）的比例显著高于接受拉米夫定治疗的患者（图2）
•聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合安慰剂、聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合拉米夫定治疗组的ALT应答率无显著性差异（P=0.915）（图2）
HBV DNA应答
•第72周时，接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合安慰剂、聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合拉米夫定治疗的患者中，HBV DNA降至<20,000 copies/mL的比例也显著高于拉米夫定单一治疗患者（图3）
•而且，聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合安慰剂、聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合拉米夫定组的HBV DNA应答率无显著性差异（P=0.849）（图3）
图2：无治疗随访期结束（第72周）时，ALT正常的患者比例
3：无治疗随访期结束（第72周）时，产生HBV DNA应答（<20,000 copies/mL）的患者比例
次要疗效终点
HBV DNA降低
•治疗期结束（第48周）时，聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合拉米夫定治疗组患者的HBV DNA降低程度最大
•而且，在第48周时，聚乙二醇干扰素alfa-2a（40KD）联合安慰剂治疗组、拉米夫定单一治疗组患者的平均HBV DNA几乎降至同一水平
表2：某一组中发生率>10%的不良反应
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PEG IFNα-2a（40KD） 180 μg，qw |
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不良反应 |
+安慰剂（177例） |
+lam 100mg，qd（179例） |
lam 100mg，qd（181例） |
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发热 |
105（59%） |
100（56%） |
9（5%） |
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肌痛 |
47（27%） |
49（27%） |
11（6%） |
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头痛 |
43（24%） |
36（20%） |
16（9%） |
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疲劳 |
37（21%） | | 
