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新型冠状病毒感染患者肝功能损伤机制的思考

www.gb120.com 作者:佚名 2020年02月29日 中国肝病医疗网

2019年12月以来,湖北省武汉市暴发新型冠状病毒(nCoV)感染的肺炎疫情,并且很快扩散到全国各地,国外也已有确诊病例报道,疫情防控形势严峻。

根据现有的临床报道,nCoV可引起严重急性呼吸道感染(severe acute respiratory infection,SARI)、急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、肾脏衰竭等危重疾病状态。

关于nCoV感染患者肝功能的损伤,未见系统分析,仅零星散在于文献中。

本文将从肝病专业医生的角度,对新型冠状病毒感染患者的肝功能损伤机制进行分析,并提出相应建议,报道如下。

新型冠状病毒感染患者肝脏损伤的概述

根据近期已发表的研究显示,部分新型冠状病毒感染者可伴有肝酶的升高。

美国确诊并治愈的第一例新型冠状病毒感染肺炎患者[1],在入院第5天即出现肝功能指标变化:碱性磷酸酶(68 U / L)、丙氨酸氨基转移酶(105 U /L)、天门冬氨酸氨基转移酶(77 U /L),乳酸脱氢酶(465 U /L),均显著高于正常值范围。

Huang等[2]1月24日在《柳叶刀》发表的文章中,确诊41例新型冠状病毒感染患者,其中37%(15/41) 的患者出现AST升高,而在ICU接受治疗的患者中62%(8/13)的患者AST升高;

Chen等[3]1月30日在线发表的另一篇文章中,共纳入99例确诊的新型冠状病毒感染病例,43例患者出现不同程度的肝功能异常,ALT升高率达28%,AST升高率35%,其中1例出现严重肝功能损害(ALT7590U/L,AST1445U/L)。

而国内报道中,武汉大学中南医院前期38例患者数据发现,患者ALT平均值为37.6(6~128)U/L,AST为53.3(18~169)U/L,AST平均值高于正常;

首都医科大学附属北京地坛医院目前收治的新型冠状病毒感染者中,15.5%患者初始出现ALT升高(44-357U/L),既往均没有肝功能异常病史。

刘威等研究发现,经住院治疗2周后病情进展组D-二聚体、天冬氨酸氨基转移酶较病情好转/稳定组明显升高,病情进展组白蛋白较病情好转/稳定组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);

而两组间白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、丙氨酸氨基转移酶、肌酐、红细胞沉降率、降钙素原、CRP、氧分压、CT病灶范围及性质差异无统计学意义(P>0.05)。

华中科技大学同济医学院附属同济医院隔离病房收治的29例2019-nCoV患者[4],经实验室检查发现,29例确诊患者中外周血白细胞总数正常或减低23例(79%),淋巴细胞计数减少20例(69%),血红蛋白和血小板无明显变化趋势。高敏C反应蛋白升高27例(93%),降钙素原正常。血清LDH水平增高20例(69%),15例患者(52%)的血清ALB降低,但绝大部分患者的肝功能(ALT,AST,Tbil)、肾功能(BUN,Scr)指标无明显异常。

从上述资料中可以看出,新型冠状病毒感染患者肝功异常多为轻至中度,出现严重肝损害的病例较为罕见。

新型冠状病毒感染肝损伤的原因探析

回顾分析SARS病毒的直接作用即肝脏是SARS病毒攻击的靶器官之一[5],故推测本次新型冠状病毒感染引发肝损伤始终与肺部炎症伴随存在,可能持续系统性炎症反应综合征导致机体免疫功能严重受抑和组织器官功能障碍,而在肝脏表现为肝功能异常,而血清白蛋白降低可能是加重肺泡渗出、恶化肺部病变的原因。

1.洛匹那韦/利托那韦抗病毒药物引发的相关腹泻、恶心、呕吐等会加重肝功能损害等不良反应,同时这些抗病毒药和其它药物的相互作用也有伤肝可能;

2.危急重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍,尤其是出凝血功能障碍代表已经出现了比较严重的肝损伤;

3.发热和ARDS、呼吸衰竭造成严重低氧血症,导致肝脏缺血缺氧而造成肝损伤,肾脏缺血缺氧也可引发肾损伤,发过来又加重肝损伤;

4.危急重症合并严重感染如细菌导致脓毒血症等情况下抗生素和/或激素的应用也会导致一定程度的肝损伤。

5.已有研究报道,新冠病毒患者出现的肝损伤,可能是病毒直接与ACE2阳性胆管细胞结合导致胆管功能障碍,或是治疗药物引起的毒副作用,而不是病毒直接与肝细胞结合引起,胆管细胞具有多种功能,在肝再生和免疫反应中起关键作用。因此,2019-nCoV对胆管细胞的潜在损害可能会对肝脏产生影响[6],但其确切机制有待进一步观察和研究。也许通过消化道途径病毒对消化道的损伤后通过血液循环进而导致肝损伤。

6.肥胖会提高患者出现呼吸窘迫综合征(ARDS)的风险和死亡风险,影响患者预后,肥胖者当中有一些脂肪性肝损伤,包括各种慢性肝病如慢性乙肝丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等罹患新冠肺炎者,肯定会进一步加重肝损伤,也必然影响患者疗效和预后。

新型冠状病毒感染肝损伤的治疗

1.对于重症、危重症患者而言,可以小剂量短期使用糖皮质激素进行治疗,但是会减缓病毒消失。最新研究认为,虽然在严重急性呼吸系统综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)期间曾广泛使用皮质激素,然而,WHO目前对2019-nCoV导致的严重急性呼吸道感染的临床管理临时指南并不建议使用糖皮质激素,除非合并具有适应证的疾病。对于糖皮质激素应用的危害或益处的证据,仍需进一步收集资料和证据[7-8]。对有肝损伤患者,可以给予甘草酸制剂在保肝的同时又可以发挥激素药的作用。甘草酸具有“磷脂酶A”抑制作用,与皮质激素一样具有一定抗炎作用,但不抑制胸腺(人体的免疫器官),配合维生素c、芦丁等可增强血管密度,减少血管渗漏,从而减轻炎症。

2.IFN-α干扰素可以和病毒感染细胞的特异性受体结合,激活抗病毒蛋白基因,进而合成多种抗病毒蛋白而能够切断病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒装配,从而抑制病毒复制。IFN-α干扰素还具有强大的免疫调节功能,能够激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞,增强宿主的免疫防御功能。IFN-α雾化吸入可作为抗新型冠状病毒治疗措施,用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。

3.体外血液净化技术如透析或人工肝血浆置换等技术,清除高炎症反应的重症及危重症患者体内产生的代谢产物及毒性物质,纠正水、电解质平衡紊乱的内环境,进而恢复肝肾功能等。

4.积极治疗原发的各种慢性肝病和新冠肺炎引起的肝损伤,可以根据情况选择应用还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸等保肝护肝药物,尤其是腺苷蛋氨酸对情绪紧张或者忧郁的患者也起到缓解作用,一举两得。

肝脏损害和功能下降会影响免疫等系统的更新和修复,显然也不利于多脏器严重感染等并发症恢复和预后改善,所以减轻肝脏损伤,也有助于从根本上减少重症患者数量,改善患者预后。

作者:河北中医肝病医院    李学 沈丽贤


参考文献

[1] Holshue ML,DeBolt C,Lindquist S,et al.First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J].New England Journal of Medicine,DOI: 10.1056/NEJMoa2001191.

[2]Huang CL, Wang YM, Li XW,et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J].The Lancet, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[3]Chen NS, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study[J]. Lancet, 2020. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

[4]陈蕾,刘辉国,刘威.等.2019新型冠状病毒肺炎29例临床特征分析[J].中华结核和呼吸杂志, 2020,43(00) : E005-E005. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0005.

[5]段钟平,陈煜,张晶,等.严重急性呼吸道综合征并发肝脏损害的临床特点与机制探讨[J].中华肝脏病杂志,2003,11(8) 493-496.

[6] Chai XQ,Hu LF,Zhang Y,et al.Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection[J].bioRxiv,Feb. 4, 2020; doi: http://dx.doi.org/10.1101/2020.02.03.931766.

[7]Russell CD,Millar JM,Baillie JK.Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury[J]www.thelancet.com .Published Online,February 6, 2020,https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2.

 [8] World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected, interim guidance [EB/OL]. (2020-01-12) [2020-02-07]. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf.

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