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2004年拉米夫定临床应用专家共识

www.gb120.com 作者:未知 2018年06月04日 中国肝病医疗网

——拉米夫定临床应用专家组

    全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿,我国占1.2亿。慢性感染者中约50%-75%。有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。

    慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长,可持续30-50年,并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。在免疫清除期,机体免疫系统和病毒反复相互作用,导致慢性乙型肝炎病情持续进展,因而是亟需接受治疗的重要时期。

    抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗,也是根本的治疗方法,这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素,目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限,疗效还未能达到令人满意的程度,病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率,治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。

    因此,治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎处理亚太共识》制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标,指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒,降低致病性和传染性,消除或减轻肝脏的炎症和坏死。

    在临床实践中,近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常;远期治疗目标是预防病情发作和ALT升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和(或)肝癌、最终延长生存期。

    研究表明,抗病毒疗效受到诸多因素的影响,包括选择有适应证的治疗对象,把握恰当的治疗时机,针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等;同时争取患者的配合,提高治疗依从性也是不可忽视的因素。

    目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物,其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程,标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。

    最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir)上市,为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。

    随着拉米夫定临床广泛应用,同时也遇到一些与以往治疗类似的问题,如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来我国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上,根据国内应用拉米夫定的最新经验,并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南,结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新,为我国临床医生提供进一步的参考。

    1.使用方法:建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次,每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。

    2.已经批准的治疗对象:目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响,其中机体免疫状态是重要因素之一,ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标,基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准,但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机:

    (1)ALT≥2×正常值高限(ULN),并持续增高至少1个月,或6个月以内反复增高,建议实施治疗;
    (2)ALT持续正常,建议暂不实施治疗,但应每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测;
    (3)ALT水平在1-2×ULN之间,建议根据病人具体情况(如肝活检结果等),在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下,决定是否实施治疗。无论是否实施治疗均应密切监测和随访。如有可能,建议行肝活组织检查,了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期,为是否实施治疗提供更为科学的依据。

    3.建议治疗对象:近年来根据符合循证医学的临床试验报道,对于确诊为慢性乙型肝炎以外的其他HBV相关慢性肝病,应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。在符合医学伦理的基础上和考虑到病人的利益和风险的前提下,建议由有丰富临床实践经验的高年资专科医生或在其会诊指导下慎重使用,并应在实施治疗前充分权衡利益风险、实行病情告知制度、征得病人知情同意、争取病人配合治疗和良好依从性的承诺、加强治疗中和停药后的监测和随访。同时应在临床实践中不断总结,取得共识。

    (1)接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人:非活动性慢性HBV感染者(非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态者)或慢性乙型肝炎病人因合并有恶性肿瘤接受化疗、因并发自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制剂治疗,可导致HBV再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。病人常在接受化疗2~3个疗程后出现HBV DNA水平升高,继而出现肝功能异常。

    新加坡一项研究报道,45例病人中16例(预防组)在化疗前开始拉米夫定治疗;29例(对照组)开始化疗时不用拉米夫定,若病人出现乙型肝炎复发,再用拉米夫定治疗。结果显示预防组无1例乙型肝炎复发,对照组则有9例(31%)复发,其中6例病人死亡。提示拉米夫定对免疫抑制患者减少乙型肝炎复发和延长生存期具有一定的预防和治疗作用。较早应用,特别是预防性应用疗效更好。

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